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抗體（粉色）與流感病毒蛋白（黃色）結(jié)合（藝術(shù)構(gòu)思）。（來(lái)源：Juan Gaertner/Science Photo Library）

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改進(jìn)的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)工具可以更輕松地解決具有挑戰(zhàn)性的藥物靶點(diǎn)，但 AI 抗體距離進(jìn)入臨床還有很長(zhǎng)的路要走。

華盛頓大學(xué) David Baker 團(tuán)隊(duì)最新研究又來(lái)了。

Baker 團(tuán)隊(duì)對(duì)其去年發(fā)布的 AI 工具 RFdiffusion 進(jìn)行了改進(jìn)。

首次使用生成式 AI 來(lái)幫助他們制造全新的抗體。

將 AI 引導(dǎo)的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)引入價(jià)值數(shù)千億美元的治療性抗體市場(chǎng)。

共同作者、華盛頓大學(xué)計(jì)算生物化學(xué)家 Joseph Watson 表示，「這是原理驗(yàn)證工作，但他希望這一初步成功將為一鍵設(shè)計(jì)抗體藥物鋪平道路。這感覺(jué)像是一個(gè)具有里程碑意義的時(shí)刻。」

英國(guó)牛津大學(xué)免疫信息學(xué)家 Charlotte Deane 表示，「這是一項(xiàng)非常有前途的研究」，它代表了應(yīng)用 AI 蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)工具制造新抗體的重要一步。

相關(guān)研究以「Atomically accurate de novo design of single-domain antibodies」為題，于 3 月 18 日發(fā)布在預(yù)印平臺(tái) bioRxiv 上。

論文鏈接：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.03.14.585103v1

抗體是蛋白質(zhì)療法的主要類別，目前全球有超過(guò) 160 種抗體療法獲得許可，預(yù)計(jì)未來(lái)五年市場(chǎng)價(jià)值將達(dá)到 4450 億美元。

盡管制藥界產(chǎn)生了巨大的興趣，但治療性抗體的開(kāi)發(fā)仍然依賴于動(dòng)物免疫或抗體庫(kù)篩選來(lái)識(shí)別與所需靶點(diǎn)結(jié)合的候選分子。這些方法費(fèi)力、耗時(shí)，并且可能無(wú)法產(chǎn)生與治療相關(guān)表位相互作用的抗體。

研究合著者、華盛頓大學(xué)計(jì)算生物化學(xué)家 Nathaniel Bennett 表示， AI 工具可以縮短這些昂貴的工作，有可能「使抗體設(shè)計(jì)能力民主化。十年后，這就是我們?cè)O(shè)計(jì)抗體的方式。」

制造微型蛋白質(zhì)

Bennett 和他的同事使用了他們團(tuán)隊(duì)去年發(fā)布的人工智能工具 RFdiffusion，該工具有助于改變蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)。

RFdiffusion 允許研究人員設(shè)計(jì)出能夠與另一種選擇蛋白質(zhì)緊密結(jié)合的微型蛋白質(zhì)。但這些定制蛋白質(zhì)與抗體沒(méi)有相似之處，抗體通過(guò) floppy loops 識(shí)別靶標(biāo)，而事實(shí)證明，用人工智能建模很難。

圖 1：用于抗體設(shè)計(jì)的 RFdiffusion 概述。（來(lái)源：論文）

為了克服這個(gè)問(wèn)題，David Baker 團(tuán)隊(duì)對(duì) RFdiffusion 進(jìn)行了改進(jìn)。

該工具基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，類似于 Midjourney 和 DALL·E 等圖像生成人工智能所使用的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。

該團(tuán)隊(duì)通過(guò)訓(xùn)練成千上萬(wàn)的實(shí)驗(yàn)確定的抗體結(jié)構(gòu)，以及其他類似抗體相互作用的現(xiàn)實(shí)例子，對(duì)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行了微調(diào)。

利用這種方法，研究人員設(shè)計(jì)了數(shù)千種抗體，可以識(shí)別幾種細(xì)菌和病毒蛋白的特定區(qū)域（包括 SARS-CoV-2 和流感病毒用來(lái)侵入細(xì)胞的蛋白）以及癌癥藥物靶標(biāo)。然后，他們?cè)趯?shí)驗(yàn)室中制作了一個(gè)子集，并測(cè)試了這些分子是否可以與正確的靶標(biāo)結(jié)合。

研究證明了微調(diào)的 RFdiffusion 網(wǎng)絡(luò)能夠從頭設(shè)計(jì)結(jié)合用戶指定表位的抗體可變重鏈 (VHH)。

通過(guò)實(shí)驗(yàn)確認(rèn)了四種疾病相關(guān)表位的結(jié)合物，并且設(shè)計(jì)的與流感血凝素結(jié)合的 VHH 的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)在 CDR 環(huán)的構(gòu)型和整體結(jié)合姿勢(shì)方面幾乎與設(shè)計(jì)模型相同。

Watson 表示，大約百分之一的抗體設(shè)計(jì)達(dá)到了預(yù)期效果，這一成功率低于該團(tuán)隊(duì)目前使用其他類型的人工智能設(shè)計(jì)的蛋白質(zhì)所取得的成功率。研究人員使用冷凍電子顯微鏡技術(shù)確定了一種流感抗體的結(jié)構(gòu)，并發(fā)現(xiàn)它識(shí)別靶標(biāo)蛋白的預(yù)期部分。

圖 2：使用 RFdiffusion 進(jìn)行抗體設(shè)計(jì)需要微調(diào)。（來(lái)源：論文）